Identificare i meccanismi delle malattie con modelli ereditari complessi, come la teleangectasia maculare di tipo 2, è una sfida.
In precedenza era stato stabilito un legame tra teleangectasie maculari di tipo 2 e alterato metabolismo della serina.
Attraverso l'analisi della sequenza dell'esoma di un paziente con telangiectasia maculare di tipo 2 e dei suoi familiari, è stata identificata una variante in SPTLC1 codificante per una subunità di serina palmitoiltransferasi ( SPT ).
Poiché è noto che le mutazioni che colpiscono SPT causano neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo 1 ( HSAN1 ), sono state esaminate altre 10 persone con HSAN1 per la malattia oftalmologica.
Sono stati testati i livelli sierici di aminoacidi e sfingoidi, compresi i livelli di deossisfingolipidi, in pazienti che avevano telangiectasia maculare di tipo 2 ma non presentavano HSAN1 o varianti patogene che colpiscono SPT.
Sono stati caratterizzati topi con bassi livelli di serina e sono stati testati gli effetti dei deossisfingolipidi sugli organoidi retinici umani.
Due varianti note per causare HSAN1 sono state identificate come causali per telangiectasia maculare di tipo 2: su 11 pazienti con HSAN1, 9 presentavano anche telangiectasia maculare di tipo 2.
I livelli circolanti di deossisfingolipidi erano superiori dell'84.2% tra 125 pazienti con telangiectasia maculare di tipo 2 che non presentavano varianti patogene che interessavano SPT rispetto a 94 controlli non interessati.
I livelli di deossisfingolipidi erano negativamente correlati con i livelli di serina, che erano inferiori del 20.6% rispetto ai controlli.
La riduzione dei livelli di serina nei topi ha portato a un aumento dei livelli di deossisfingolipidi retinici e una compromissione della funzione visiva.
I deossisfingolipidi hanno causato la morte delle cellule dei fotorecettori negli organoidi retinici, ma non in presenza di regolatori del metabolismo lipidico.
Livelli elevati di deossisfingolipidi atipici, causati dalla variante SPTLC1 o SPTLC2 o da bassi livelli di serina, sono risultati essere fattori di rischio per la telangiectasia maculare di tipo 2, nonché per la neuropatia periferica. ( Xagena2019 )
Gantner ML et al, N Engl J Med 2019; 381: 1422-1433
Oftalm2019 Neuro2019 Endo2019
